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      前列腺癌診治管理指南(EAU)(1):流行病學和病因學

      作者:醫學鏡界

      3.流行病學和病因學 3.1。流行病學

      前列腺癌是男性中第二常見的腫瘤性疾病,2012 年全球估計有 110 萬例診斷,占所有診斷癌癥的 15% [ 11 ]。尸檢檢測到 PCa 的頻率在全球范圍內大致相同 [ 12 ]。對尸檢研究的系統評價報告稱,年齡 < 30 歲時 PCa 的患病率為 5%(95% 置信區間 [CI]:3-8%),比值比 (OR) 每十年增加 1.7 (1.6-1.8),年齡 > 79 歲 者患病率為 59% (48–71%) [ 13 ]。

      PCa 診斷的發病率在不同地理區域之間差異很大,澳大利亞/新西蘭和北美最高(每 100,000 人的年齡標準化率 [ASR] 分別為 111.6 和 97.2)以及西歐和北歐(ASR 為 94.9和 85,分別),主要是由于使用前列腺特異性抗原 (PSA) 檢測和人口老齡化。東亞和中南亞的發病率較低(ASR 分別為 10.5 和 4.5)。東歐和南歐的利率較低,但呈穩步上升趨勢 [ 11 , 12 ]。發病率和疾病階段分布模式遵循(國際)國家組織的建議(見第 5.1 節)[ 14 ]。

      全世界的死亡率差異相對較小,盡管非洲裔人口的死亡率普遍較高(加勒比:ASR 為 29 和撒哈拉以南非洲:ASR 介于 19 和 14 之間),美國居中,亞洲非常低(中南亞:ASR 為 2.9) [ 11 ]。

      3.2.病因學 3.2.1。家族史/遺傳性前列腺癌

      家族史和種族背景與 PCa 發病率增加有關,表明遺傳易感性 [ 15 , 16 ]。只有一小部分患有 PCa 的男性患有真正的遺傳性疾病。遺傳性 PCa (HPCa) 與 6 至 7 年前疾病發作相關,但疾病侵襲性和臨床病程似乎在其他方面無差異 [ 15 , 17 ]。

      在美國大型人口數據庫中,HPCa(2.18% 的參與者)顯示診斷任何 PCa 的相對風險 (RR) 為 2.30,早發性 PCa 為 3.93,致死性 PCa 為 2.21,臨床顯著 PCa (csPCa) 為 2.32 [ 18 ]。這些增加的 HPCa 風險高于家族性 PCa(> 2 名一級或二級親屬患有 PCa 在譜系的同一側),或家族性綜合征,如遺傳性乳腺癌和卵巢癌以及 Lynch 綜合征。在瑞典一項基于人群的研究中,65 歲時發生高風險 PCa 的概率為 11.4%(相對于 1.4% 的人群風險)[ 19 ]。

      3.2.1.1。種系突變和前列腺癌

      全基因組關聯研究已經確定了 100 多個導致 PCa 風險的常見易感位點 [ 20-22 ]。臨床隊列研究報告了 15% 至 17% 的種系突變率,與階段無關 [ 23 , 24 ]。吉里等人。研究了在美國進行多基因檢測的未選擇轉移性疾病的 PCa 男性的臨床遺傳數據 [ 23 ]。作者發現,15.6% 的 PCa 男性患者在檢測的基因(BRCA1、BRCA2、HOXB13、MLH1、MSH2、PMS2、MSH6、EPCAM、ATM、CHEK2、NBN和TP53 )中發現了致病變異),并且 10.9% 的男性在 DNA 修復基因中有種系致病變異(見表 5.2)。致病性變異最常見于 BRCA2 (4.5%)、CHEK2 (2.2%)、ATM (1.8%) 和BRCA1 (1.1%) [ 23 ]。Gleason 8 或更高版本的存在與 DNA 修復致病變異顯著相關(OR 1.85 [95% CI: 1.22–2.80],p = 0.004)[ 23 ]。

      Nicolosi 及其同事報告了 3,607 名未選擇的 PCa 患者中陽性種系變異的頻率和分布,并發現 620 名 (17.2%) 具有致病性種系變異 [ 24 ]。本研究中BRCA1/2突變的百分比為 6%。在未選擇的患有轉移性 PCa 的男性中,發現介導 DNA 修復過程的基因種系突變的發生率為 11.8% [ 25 ]。大多數突變見于 BRCA2 (5.35%)、ATM (1.6%)、CHEK2 (1.9%)、BRCA1 (0.9%) 和PALB2 (0.4%)。對與 PCa 風險增加相關的基因進行靶向基因組分析可以提供識別高風險家庭的選擇 [ 26 , 27 ]。

      尼伯格等人提出了一項針對男性BRCA1和BRCA2攜帶者的前瞻性隊列研究的結果,他們的 PCa 風險證實了BRCA2與侵襲性 PCa 的關聯 [ 28 ]。BRCA2基因的 PCa 簇區域的突變可能特別增加 PCa 風險。Castro 及其同事分析了 2,019 名 PCa 患者(18名BRCA1攜帶者、61 名BRCA2攜帶者和 1,940 名非攜帶者)的結果。具有生殖系BRCA1/2突變的前列腺癌更常與 ISUP 相關>4、T3/T4 分期、淋巴結受累和轉移灶在診斷時比在非攜帶者中的 PCa [ 29 ]。據報道,與非攜帶者相比,乳腺癌易感基因突變攜帶者在局部治療后的結果更差 [ 30 ]。在一項對 313 例死于 PCa 的患者和 486 例低危局限性 PCa 患者的回顧性研究中,致死性 PCa 患者的BRCA1/2和ATM 突變攜帶率(6.07%)顯著高于局限性 PCa 患者(1.44%) ) [ 31 ]。

      具有前列腺癌遺傳易感性男性的鑒定 (IMPACT) 研究,該研究使用 PSA 對 40-69 歲具有生殖系BRCA1/2突變的男性進行靶向 PCa 篩查(每年一次,如果 PSA > 3.0 ng/mL 建議進行活檢),最近報告了中期結果 [ 32 ]。作者發現,經過 3 年的篩查,與非攜帶者相比, BRCA2突變攜帶者與更高的 PCa 發病率、更年輕的診斷年齡和更多具有臨床意義的腫瘤相關。BRCA1 突變對 PCa的影響仍不清楚。在BRCA1攜帶者和BRCA1 攜帶者之間未檢測到年齡或腫瘤特征差異BRCA1非攜帶者。IMPACT 研究的局限性包括缺乏多參數磁共振成像 (mpMRI) 數據和靶向活檢,因為它是在那個時代之前啟動的。

      同樣,馬諾等人報道了一個以色列隊列,其中具有BRCA1和BRCA2突變的男性惡性疾病的發病率顯著升高。與 IMPACT 研究的結果相反,與普通人群相比, BRCA1攜帶者的 PCa 發病率是普通人群的兩倍多(8.6% 對 3.8%)[ 33 ]。

      3.2.2.風險因素

      已經討論了各種各樣的外源性/環境因素與發生 PCa 的風險相關,或者對從潛伏性到臨床 PCa 的進展具有病原學重要性 [ 34 ]。與西方世界的男性相比,日本男性的 PCa 風險較低。然而,隨著日本男性從日本搬到加利福尼亞,他們患 PCa 的風險增加,接近美國男性,這意味著環境或飲食因素的作用 [ 35 ]。然而,目前還沒有已知的有效的預防性飲食或藥理學干預措施。

      3.2.2.1代謝綜合征

      代謝綜合征 (MetS) 高血壓的單一成分 (p = 0.035) 和腰圍 > 102 cm (p = 0.007) 與 PCa 風險顯著增加有關,但相比之下,具有> 3 個 MetS 成分與降低風險(OR:0.70, 95% CI:0.60–0.82)[ 36 , 37 ]。

      3.2.2.1.1。糖尿病/二甲雙胍

      在人群水平上,發現二甲雙胍使用者(但不是其他口服降糖藥)與從未使用者相比,PCa 診斷的風險降低(調整后的 OR:0.84,95% CI:0.74–0.96)[ 38 ]。在度他雄胺減少前列腺癌事件 (REDUCE) 研究的 540 名糖尿病參與者中,二甲雙胍的使用與 PCa 沒有顯著相關性,因此不建議作為預防措施 (OR: 1.19, p = 0.50) [ 39 ]。正在進行的晚期或轉移性前列腺癌的全身治療:藥物療效評估 (STAMPEDE) 試驗評估二甲雙胍在晚期 PCa (Arm K) 中的使用 [ 40 ]。

      3.2.2.1.2。膽固醇/他汀類藥物

      對 14 項大型前瞻性研究的薈萃分析未顯示血液總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平與總體 PCa 或高級別 PCa 的風險之間存在關聯 [ 36 ]。REDUCE 研究的結果也沒有顯示他汀類藥物對 PCa 風險的預防作用 [ 39 ]。

      3.2.2.1.3。肥胖

      在 REDUCE 研究中,在多變量分析中,肥胖與低級別 PCa 風險降低相關(OR:0.79,p = 0.01),但高級別 PCa 風險增加(OR:1.28,p = 0.042)[ 41 ]。這種影響似乎主要由身高/體重指數 (BMI) 的環境決定因素來解釋,而不是遺傳升高的身高或 BMI [ 42 ]。

      3.2.2.2。飲食因素

      已經研究了多種飲食因素與 PCa 之間的關聯(表 3.1)。

      表 3.1:與 PCa 相關的飲食因素

      酒精

      高酒精攝入量以及完全戒酒與更高的 PCa 風險和 PCa 特異性死亡率相關 [ 43 ]。一項薈萃分析顯示與 PCa 的劑量反應關系 [ 44 ]。

      乳制品

      發現從乳制品中攝入大量蛋白質與 PCa 風險之間存在弱相關性 [ 45 ]。

      肥胖

      未發現攝入長鏈 omega-3 多不飽和脂肪酸與 PCa 之間存在關聯 [ 46 ]。油炸食品的攝入量與 PCa 風險之間可能存在關系 [ 47 ]。

      西紅柿(番茄紅素/胡蘿卜素)

      在薈萃分析中已經確定了番茄攝入(主要是煮熟的)和番茄紅素對 PCa 發病率的有利影響的趨勢 [ 48 , 49 ]。比較番茄紅素與安慰劑的隨機對照試驗并未發現 PCa 發病率顯著降低 [ 50 ]。

      一項薈萃分析未顯示紅肉或加工肉類消費與 PCa 之間存在關聯 [ 51 ]。

      植物雌激素

      在一項薈萃分析中,植物雌激素攝入與 PCa 風險降低顯著相關 [ 52 ]。

      大豆(植物雌激素 [異黃酮/香豆素])

      大豆總攝入量與 PCa 風險降低有關,但也與晚期疾病風險增加有關 [ 53 , 54 ]。

      維生素D

      已觀察到 U 形關聯,低和高維生素 D 濃度都與 PCa 風險增加相關,并且與高級別疾病的風險增加相關 [ 54 , 55 ]。

      維生素E/硒

      已發現血液,但主要是指甲硒水平(反映長期暴露)與侵襲性 PCa 呈負相關 [ 56 , 57 ]。然而,發現補充硒和維生素 E 不會影響 PCa 的發病率 [ 58 ]。

      3.2.2.3。荷爾蒙活性藥物 3.2.2.3.15-α-還原酶抑制劑 (5-ARIs)

      雖然 5-ARI 似乎具有預防或延緩 PCa 發展的潛力(約 25%,僅適用于 ISUP 1 級癌癥),但這必須與治療相關的副作用以及潛在的小幅增加的風險進行權衡高級 PCa [ 59-61 ]。歐洲藥品管理局 (EMA) 尚未批準任何可用的 5-ARI 用于化學預防。

      3.2.2.3.2睪酮

      接受睪酮補充劑的性腺功能減退男性不會增加患 PCa 的風險 [ 62 ]。一項匯總分析表明,游離睪酮濃度極低(最低 10%)的男性患 PCa 的風險低于平均水平(OR:0.77)[ 63 ]。

      3.2.2.4。其他潛在風險因素

      與一般人群相比,炎癥性腸病患者的 ISUP > 2 PCas(風險比 [HR]:4.04)的發生率顯著升高 [ 64 ]。禿頂與更高的 PCa 死亡風險相關 [ 65 ]。淋病與 PCa 發病率增加顯著相關(OR:1.31,95% CI:1.14–1.52)[ 66 ]。根據一項薈萃分析,職業暴露也可能發揮作用,該分析顯示夜班工作與 PCa 風險增加有關(2.8%,p = 0.030)[ 67]。目前吸煙與 PCa 死亡風險增加有關(RR:1.24,95% CI:1.18-1.31),并且具有侵襲性腫瘤特征和更差的預后,即使在戒煙后也是如此 [ 68 , 69 ]。一項關于鎘 (Cd) 的薈萃分析發現,高 Cd 暴露與職業暴露的 PCa 風險之間存在正相關(風險程度未知),但對于非職業暴露則沒有,這可能是由于職業期間 Cd 水平較高曝光 [ 70 ]。人乳頭瘤病毒 16 陽性的男性風險可能增加 [ 71]。雌激素殺蟲劑十氯酮的血漿濃度與 PCa 風險的增加有關(OR:1.77,高于檢測限的最高三分位數)[ 72 ]。先前與 PCa 風險增加相關的許多其他因素已被否定,包括輸精管結扎術 [ 73 ] 和自我報告的痤瘡 [ 74 ]。關于使用阿司匹林或非甾體類抗炎藥以及 PCa 和死亡率的風險存在相互矛盾的數據 [ 75 , 76 ]。紫外線輻射暴露降低了 PCa 的風險 (HR: 0.91, 95% CI: 0.88–0.95) [ 77 ]。一項綜述發現,包皮環切狀態與 PCa 之間存在小但保護性的關聯 [ 78 ]。較高的射精頻率(每月> 21 次對 4 到 7 次)與 PCa 風險降低 20% 相關[ 79 ]。迄今為止確定的與 PCa 的關聯缺乏因果關系的證據。因此,沒有數據表明有效的預防策略。

      3.2.3流行病學和病原學證據總結

      證據摘要

      前列腺癌是男性的主要健康問題,其發病率主要取決于年齡。

      3

      遺傳因素與(侵襲性)PCa 的風險相關。

      3

      多種外源性/環境因素與 PCa 的發病率和預后有關。

      3

      硒或維生素 E 補充劑對預防 PCa 沒有有益作用。

      2a

      在性腺功能減退的男性中,睪酮補充劑不會增加 PCa 的風險。

      2

      不建議采取具體的預防或飲食措施來降低患 PCa 的風險。

      1a

      (內部學習資料)

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      • 標簽:第五期稀有裝扮,萬年古尸,數據分析師要求,
      • 編輯:孫宏亮
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